Неготин је заузимао значајно место у развоју музејских установа у Србији 20. века. Први музеји комплексног типа у Србији, без Војводине и Београда, отворени су у Нишу и Неготину.
Музеј Крајине основан је 1934. године. Идеја о оснивању Музеја зачета је приликом обележавања стогодишњице ослобођења Тимочке Крајине од Турака. Тим поводом, 21. септембра 1933. године, приређена je изложба, под називом Старине Крајине, након које су ентузијасти и заљубљеници у старине дошли на идеју да би у Неготину могао да се отвори музеј. Иницијативу за оснивање музеја и музејског друштва преузели су: Милан Ј. Радојевић, школски надзорник у пензији, Светислав Стефановић, банкарски чиновник и Стојан Младеновић, професор Учитељске школе. Они су саставили Правила музејског друштва у Неготину, која су оснивачи затим потписали, па су она достављена бану Моравске бановине на одобрење и потврду. Бан Моравске бановине у Нишу, познати књижевник Јеремија Живановић (1874-1940), актом II бр. 3322 од 16. фебруара 1934. потврдио је Правила музејског друштва у Неготину, као и оснивање музеја под називом Градски музеј Хајдук Вељко у Неготину – Крајина. За осам деценија постојања Музеј је у неколико наврата мењао име, а данас носи назив Музеј Крајине.
Од тренутка оснивања Музеј почиње континуирану организовану бригу о споменицима културе у Неготинској Крајини. Своју основну делатност сакупљања, чувања, заштите и презентације покретних културних добара Музеј Крајине остварује кроз послове својих одељења: археолошког, етнолошког, историје уметности, историјског, као и одељења за документацију, водичку службу и библиотеку. Музејски фонд се постепено увећавао, тако да данас, поседује преко 15.000 предмета. Музеј Крајине је музеј комплексног типа у чији састав улазе: централна зграда с археолошком, етнолошком, историјском и уметничком поставком, Родна кућа Стевана Стојановића Мокрањца и Музеј Хајдук Вељка. Осим поменутих објеката у граду, Музеј Крајине стара се и о Родној кући Момчила Ранковића у Рајцу и археолошком налазишту Врело – Шаркамен.
Посетиоцима Музеја Крајине омогућено је да преко изложених експоната прате историјски развитак нашег града са економске и културно-просветне тачке гледишта. При формирању сталне поставке настојало се да се, избором експоната, историја развитка Неготина од геолошко-палеонтолошке прошлости до краја 20. века што комплетније покаже, чиме се добија континуитет у прегледу. Оно чиме се музеј данас поноси је добра концепција поставке, коју доказује велики број посетилаца. Многи експонати из нашег музеја су експонати трајне вредности и надамо се да ће их генерације које долазе предавати једна другој у наслеђе.
Археологија Музеја Крајине представљена је једним мањим делом у лапидаријуму, где је изложен део архитектонске и сакралне пластике из римског периода (III-IV век) и већим делом у приземном делу зграде, где је путем презентације највреднијих археолошких експоната приказан период од палеолита до касног средњег века.
На самом улазу представљена је геологијa и палеонтологијa источне Србије. Ова област изграђена је од различитих стена, почев од кристалних шкриљаца карбонатних, глиновитих и песковитих седимената, па до магматских дубинских и вулканских стена. У овој витрини је, путем изложених фосилних остатака: флоре, микрофауне, дупљара, брахиопода, мекушаца, бодљокожаца, риба и сисара, приказан период мезозоика и кенозоика.
Из периода мезолита изложене су коштане алатке и камено оруђе и оружје, са локалитета Кула Михајловац. Међу изложеним предметима из периода неолита истичу се судови од печене земље, камене и коштане алатке, батови, секире, игле од кости, амулети од земље и камена. Најзанимљивији налази из периода енеолита су предмети везани за духовни живот. Из периода бронзаног доба изложен је велики број предмета за свакодневну употребу: керамика коју чине полулоптасте посуде танких зидова, антропоморфна и зооморфна пластика, алати од рога и кости, алати од камена и кремена итд. Од изложених експоната гвозденог доба треба поменути гвоздене предмете намењене практичној употреби: оружје – велике гвоздене мачеве, копља, ножеве, секире и бодеже; накит – пафте, наруквице, торквесе, фибуле, украсне игле; керамика – која у овој епохи достиже кулминацију у типолошким и орнаменталним одликама и келтски новац.
Антички период представљен је експонатима из времена доминације Римљана и њихове цивилизације на овом простору: разне керамичке и металне посуде, жртвеници, архитектонска пластика, статуе, надгробни споменици, оруђе и оружје од метала, ситна зооморфна и антропоморфна пластика, накит, новац. Посебно значајни налази из овог периода су бронзана статуета Нептуна са Караташа, налаз из светилишта Јупитера Долихена из Брзе Паланке, златне наушнице из Прахова, мермерна икона Либера и Либере и др.
Археолошка поставка се хронолошки завршава експонатима из средњег века. Средњевековна поставка садржи предмете из периода од 7. до 14. века. Налази потичу из средњевековних насеља и некропола. Основни покретни археолошки материјал представља грнчарија.
Музејска поставка, на спрату представљена је кроз експонате из етнолошке, историјске и уметничке збирке, a обухвата период крај 19. и почетак 20. векa.
Етнолошку поставку чине оне теме које представљају само језгро традиционалне културе Неготинске Крајине: занати, занимања, ткање, ћилими, уређење куће, обичаји и народнa ношњa. Акценат је стављен на сеоску српску и влашку ношњу, на њену раскош и неоспорну естетску и уметничку вредност у типолошком и стилском погледу. Приказани су и експонати за израду тканине, као и предмети који дочаравају сеоску трпезу. У оквиру сталне етнолошке поставке Музеја Крајине поред сеоског, приказан је и градски живот становника овога краја кроз неколико типичних заната, накит, одећу, а захваљујући сачуваним комадима намештаја и деловима покућства, посетиоци могу видети како је некад изгледала градска соба.
Историјски периоди представљени су хронолошки преко историјских предмета и помоћног музејског материјала. Тако у првом делу посетиоци могу видети експонате који се односе на привредни развој Крајине, 13. пешадијски пук и социјалистички период. У другом делу историјске поставке представљени су експонати који нам илуструју период Првог светског рата. Ту су изложени експонати који се односе на оружје и војничку опрему,. У посебној витрини је приказана униформа српског војника, док остатак поставке чине панои на којима је приказана Битка на Легету. Изложба Битка на Легету приказује пораз једне војне јединице Краљевине Србије. Тужну слику србијанских сељака – војника Тимочке дивизије Првог позива, односно 13. пука Хајдук Вељко, који потичу углавном из неготинског краја.
Део поставке чине и дела из ликовне збирке. Изложени су портрети истакнутих личности 19. века.
